Physiopathologie et classification des amyloses
Mécanismes moléculaires et classification biochimique · Réseau Amylose · Mis à jour 2026
Qu'est-ce que la physiopathologie des amyloses ?
L’amylose est la manifestation commune de maladies systémiques très différentes, dont le dénominateur commun est une anomalie du repliement protéique. Des protéines normalement solubles se déstabilisent, adoptent une conformation anormale en feuillets β et s’agrègent en fibrilles insolubles — les fibrilles amyloïdes.
Ces fibrilles se déposent dans les espaces extracellulaires et infiltrent progressivement les tissus, notamment le myocarde, altérant leur architecture et leur fonction. L’infiltration amyloïde cardiaque est responsable d’un épaississement du myocarde, d’une rigidité croissante et d’une cardiomyopathie restrictive infiltrante.
La prévalence et la physiopathologie des amyloses cardiaques
Thibaud DAMY
Points clés pour les professionnels de santé
Le mécanisme commun à toutes les amyloses est le dépôt extracellulaire de protéines mal conformées sous forme de fibrilles insolubles en feuillets β, résistantes aux protéases physiologiques.
La cardiotoxicité des fibrilles amyloïdes est double : mécanique (épaississement, rigidité, cardiomyopathie restrictive) et potentiellement directe (toxicité des oligomères soluble sur les cardiomyocytes).
La nature biochimique du précurseur détermine le type d’amylose, les organes cibles, la présentation clinique et le traitement. Le typage est indispensable avant toute décision thérapeutique.
Mécanismes de formation des fibrilles amyloïdes
1 — Déstabilisation protéique
La protéine précurseur (TTR, chaînes légères, SAA…) perd sa conformation native sous l’effet de mutations, d’une surproduction ou du vieillissement.
2 — Misfolding et agrégation
La protéine adopte une conformation en feuillet β anormale. Les monomères s’agrègent en oligomères, protofibrilles, puis fibrilles matures.
3 — Dépôt tissulaire
Les fibrilles s’accumulent dans les espaces extracellulaires. L’infiltration progressive altère l’architecture tissulaire et la fonction des organes atteints.
La transthyrétine — mécanisme spécifique
La transthyrétine (TTR) est une protéine synthétisée par le foie sous forme de monomère. Ces monomères s’assemblent en tétramères qui transportent des protéines (hormone thyroïdienne, vitamine D) dans le sang. La dissociation des tétramères en monomères instables est l’étape-clé de la fibrillogenèse TTR.
Dans l’amylose ATTR sauvage (ATTRwt), cette déstabilisation est liée au vieillissement moléculaire de la TTR non mutée. Dans l’amylose ATTR héréditaire (ATTRv), des mutations du gène TTR déstabilisent intrinsèquement le tétramère, accélérant la dissociation et le dépôt.
Les stabilisateurs de TTR (tafamidis, diflunisal) agissent en empêchant la dissociation des tétramères — leur mécanisme d’action est directement ancré dans cette physiopathologie.
Damy T et al. — Senile systemic amyloidosis · em-consulte
Classification biochimique des amyloses
La classification des amyloses repose sur la nature biochimique du précurseur protéique impliqué. Une vingtaine de protéines peuvent former des fibrilles amyloïdes. Les formes cardiaques les plus fréquentes sont les amyloses AL et les amyloses à transthyrétine (ATTR).
| Type | Précurseur | Source | Organes cibles | Mécanisme |
|---|---|---|---|---|
| AL | Chaînes légères Ig (κ/λ) | Moelle osseuse | Cœur, rein, foie, SNP | Surproduction clonale |
| ATTR sauvage | TTR non mutée | Foie | Cœur (exclusif) | Déstabilisation liée à l’âge |
| ATTR héréditaire | TTR mutée | Foie | SNP, cœur | Mutation → instabilité TTR |
| AA | Protéine SAA | Foie (inflam.) | Rein, foie | Inflammation chronique |
| Autres | Fibrinogène, Apo A1… | Variable | Variable | Variable |
Les amyloses AL
Les amyloses AL sont liées principalement aux gammapathies monoclonales (MGUS) ou au myélome. Les gammapathies monoclonales sont très fréquentes et touchent environ 10% des patients de 60 ans. Ces gammapathies se compliquent heureusement rarement d’amylose mais représentent plus de 60% des cardiopathies amyloïdes.
Principales Mutations Amylose TTR
La transthyrétine (TTR) est une protéine synthétisée par le foie sous forme de monomère. Ces monomères s’assemblent en tétramères qui transportent des protéines (ex : hormone thyroïdienne, vitamine D) dans le sang. Les amyloses TTR sont de deux types :
1/ Amylose à transthyrétine dite « sénile » ou « sauvage » où le précurseur est la transthyrétine non-mutée (ATTRwt) survenant quasi-exclusivement chez des hommes âgés. (article Damy T et al, Senile systemic amyloidosis). Les mécanismes de cette amylose ne sont pas connus.
2/ Amylose à transthyrétine héréditaire, la forme familiale où la transthyrétine est mutée (ATTRm) (article Mohty D et al, cardiac amyloidosis).
Val122Ile
Val30Met
Ser77Tyr
Autres (>120)
FAQ
Dans l’amylose AL, les fibrilles sont formées par des chaînes légères d’immunoglobulines produites en excès par un clone plasmocytaire — mécanisme oncohématologique. Dans l’amylose ATTR, le mécanisme est une déstabilisation du tétramère de transthyrétine hépatique, liée à l’âge ou à une mutation génétique. Ces mécanismes radicalement différents expliquent des traitements radicalement différents.