Les traitements des amyloses cardiaques à transthyrétine (TTR)
Les traitements de l'amylose
Deux stabilisateurs du tétramère de la transthyrétine, le tafamidis et, depuis 2025, l’acoramidis, ont démontré une réduction de la mortalité dans l’amylose cardiaque à TTR (sauvage ou héréditaire). Ils ne font que ralentir la maladie et n’agissent pas sur les dépôts déjà constitués : un diagnostic précoce reste essentiel. Le patisiran est accessible en compassionnel dans des situations dérogatoires précises.
Points clés pour les professionnels de santé
- Le tafamidis est à ce jour le seul traitement ayant démontré une réduction de mortalité dans l’amylose cardiaque à TTR (sauvage ou héréditaire), avec un effet apparent à partir de 15 mois.
- Il stabilise le tétramère de TTR mais n’agit pas sur les dépôts déjà constitués : un diagnostic précoce conditionne son efficacité.
- Vyndaqel 61 mg et Vyndaqel 20 mg ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme (61 mg = 80 mg de tafamidis méglumine).
- Digoxine et bétabloquants restent contre-indiqués ; les hypotenseurs doivent être maniés avec prudence (risque de majoration de la dysautonomie).
- Le patisiran compassionnel est réservé aux patients intolérants ou non répondeurs au tafamidis à 1 an, selon une procédure ANSM stricte.
Les deux types d'amyloses TTR
La transthyrétine (TTR) est une protéine synthétisée par le foie sous forme de monomère. Ces monomères s’assemblent en tétramères qui transportent des protéines (hormone thyroïdienne, vitamine D) dans le sang. Les amyloses TTR sont de deux types :
Amylose à transthyrétine sauvage (ATTRwt)
, où le précurseur est la transthyrétine non mutée, survenant quasi exclusivement chez des hommes âgés. Les mécanismes de cette amylose ne sont pas connus.
Amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRv) ,
la forme familiale où la transthyrétine est mutée.
Les dernières données des traitements des amyloses ATTR
Pr Olivier LAIREZ
Traitement spécifique
Les traitements des amyloses TTR sont en pleine évolution. Historiquement, le traitement des amyloses héréditaires repose depuis dix ans sur la greffe hépatique, qui doit être, en cas d’atteinte cardiaque importante, combinée à une greffe cardiaque. Ceci n’est envisageable que chez des sujets jeunes avec une atteinte neurologique peu importante. De nouveaux traitements médicaux sont apparus et doivent démontrer leur efficacité pour traiter l’atteinte cardiaque. Un stabilisateur du tétramère de la transthyrétine (tafamidis) a obtenu l’AMM européenne dans le cadre des amyloses TTR héréditaires et sauvages. Deux médicaments bloquant la production de transthyrétine (anti-sens et oligonucléotides) sont également en phase d’essais cliniques dans les amyloses cardiaques.
Quel traitement spécifique dans les amyloses cardiaques ?
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Les traitements spécifiques des amyloses cardiaques à transthyrétine
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Le thé vert ou l'ECG dans l'amylose cardiaque
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Le Tafamadis pour traiter les amyloses cardiaques à transthyrétine
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La transplantation cardiaque
La transplantation cardiaque peut être envisagée chez les patients de moins de 65 ans, dans des équipes multidisciplinaires spécialisées et après une évaluation complète.
Physiopathologie des amyloses cardiaques à transthyrétine (TTR)
Transthyrétine
La transthyrétine (TTR), ou préalbumine, est une protéine homo-tétramérique de 127 acides aminées composée de 4 sous-unités, présente dans le plasma et le liquide céphalorachidien. Elle est essentiellement synthétisée par le foie. Elle a pour principale fonction le transport de l’hormone thyroïdienne T4 (thyroxine) et de la vitamine A (rétinol) d’où son nom TRANS-THY-RETINE.
Fibrillo-formation
L’amylose à TTR survient lorsque la protéine homo-tétramérique, naturellement soluble, se dissocie en monomères de TTR qui favorisent leur agrégation en fibrilles amyloïdes (sous forme de feuillets β plissés) : c’est la fibrillo-formation. Ces fibrilles sont des structures extrêmement stables et fines (7 à 10 nm de diamètre) qui infiltrent la matrice extracellulaire des organes, préférentiellement le cœur, les nerfs et la synoviale des tendons et des articulations. La fibrillo-formation est un processus dynamique, donc évolutif.
Il existe deux causes à cette fibrillo-formation dans l’amylose à TTR :
- Une anomalie génétique sur le gène TTR dans les formes héréditaires (ou mutées). Même si ces anomalies sont présentes dès la naissance, l’âge d’apparition des premiers symptômes est tardif, avec une variation importante selon le variant génétique. Dans les formes cardiaques, l’âge ne permet pas de préjuger du caractère muté ou non : la réalisation d’un séquençage de TTR est donc indispensable.
- Le vieillissement pathologique dans les formes sauvages (ou séniles), à l’origine d’une mauvaise dégradation de la TTR et donc de la formation des premières fibrilles amyloïdes. L’accroissement des dépôts s’effectuerait par adjonction de protéine native sur un « moule » préexistant de fibrilles.
Mode d'action du tafamidis
Le tafamidis (nom commercial : Vyndaqel) est à ce jour le seul traitement spécifique de l’amylose cardiaque à TTR (sauvage ou héréditaire) ayant prouvé son efficacité en termes de réduction de la mortalité et d’amélioration de la qualité de vie.
Mode d’action : il stabilise la transthyrétine sous sa forme homo-tétramérique soluble. Le tafamidis se lie de manière spécifique et avec une haute affinité à la transthyrétine au niveau des sites de liaison de la thyroxine, ce qui stabilise le tétramère et ralentit sa dissociation en monomères, empêchant ainsi la formation de nouveaux dépôts amyloïdes. Il n’a en revanche pas d’action directe sur les dépôts déjà présents dans les tissus.
C’est un médicament rapidement absorbé par voie orale, dès la première dose. La prise doit être effectuée préférentiellement en dehors des repas (notamment riches en matières grasses et en calories), qui ralentissent la vitesse d’absorption. Le médicament doit être avalé entier, sans être croqué ni coupé. Sa demi-vie moyenne est de l’ordre de 49 heures.
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans, ni en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Le traitement n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Le tafamidis : ses effets
Survie
En 2018, la publication de l’étude de phase 3 ATTR-ACT a montré l’efficacité et la tolérance du médicament chez 441 patients présentant une amylose cardiaque à TTR (muté ou sauvage) au stade NYHA I-II-III. L’analyse principale a montré une diminution significative de la mortalité toute cause de 30%, sans interaction sur le type de TTR et la classe fonctionnelle NYHA dans les analyses en sous-groupes. Cette efficacité est apparente à partir de 15 mois de traitement.
Réduction des hospitalisations
L’étude ATTR-ACT a également montré une réduction significative du taux d’hospitalisation pour évènements cardiovasculaire de 32% comparé au placebo, quelque soit le type d’ATTR. L’efficacité du traitement est moins importante chez les patients NYHA III suggérant que ce traitement doit être initié le plus tôt possible dans l’évolution de la maladie.
Au-delà du coeur
L’étude ATTR-ACT a également montré que le tafamidis ralentissait l’altération de la qualité de vie (KCCQ-OS), de la distance parcourue sur le test de marche de 6 minutes (avec des résultats dès la 1ère évaluation à 3 mois).
Les effets secondaires
Dans l’étude ATTR-ACT, il n’y a pas eu de différence sur les effets secondaire entre le groupe Tafamidis (que ce soit à la dose de 20mg ou 80mg) et le groupe placebo. Les effets secondaires les plus fréquents rapportés sont des ballonnements abdominaux qui cèdent à l’usage en quelques jours ou semaines.
Qu'attendre du traitement ?
L’amylose TTR est une maladie rapidement évolutive et létale : la médiane de survie est de 3 ans en l’absence de traitement. Le tafamidis stabilise la cardiopathie ; il faut expliquer au patient qu’il ne sera pas « amélioré » par le traitement, mais que la progression de la maladie sera ralentie ou arrêtée. La prise en charge non spécifique reste indispensable en complément.
Les règles de prescription du tafamidis
RTU (historique) : la prescription de ce traitement a dépendu d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) depuis novembre 2018, réservée aux cardiologues exerçant dans des centres hospitaliers spécialisés dans l’amylose cardiaque, sur ordonnance à part, pour une période de 6 mois, avec délivrance mensuelle en pharmacie hospitalière.
AMM et dosage : le traitement par tafamidis 61 mg (Vyndaqel) a obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) européenne en février 2020 — le premier traitement autorisé en Europe ayant le potentiel de réduire la mortalité et la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire chez les adultes atteints d’une amylose cardiaque à TTR. Ce dosage équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine (4 capsules de 20 mg). Vyndaqel 61 mg et Vyndaqel 20 mg ne sont donc pas interchangeables par milligramme.
Les traitements non spécifiques
- Traitement diurétique pour limiter la rétention hydrosodée (furosémide, spironolactone, ± hydrochlorothiazide).
- L’introduction d’un traitement anticoagulant doit être discutée en cas de profil mitral restrictif ; les troubles du rythme atriaux doivent être dépistés par des Holter ECG réguliers.
- Certains traitements sont contre-indiqués : digoxine (risque d’accumulation), bétabloquants (risque d’aggravation des troubles conductifs).
- Les traitements hypotenseurs (IEC, inhibiteurs calciques) sont à manier avec prudence car ils peuvent majorer les symptômes de dysautonomie.
- L’implantation d’un pacemaker ou d’un DAI est à discuter au cas par cas (voir les triptyques spécifiques).
Acoramidis (Beyonttra®)
Un second stabilisateur du tétramère de la transthyrétine, l’acoramidis (nom commercial Beyonttra®), a obtenu l’autorisation de mise sur le marché européenne en février 2025 pour l’amylose à transthyrétine sauvage ou héréditaire avec cardiomyopathie. Il s’agit d’un stabilisateur quasi complet de la TTR (≥90 %), dont l’efficacité a été démontrée dans l’étude de phase 3 ATTRibute-CM, avec un bénéfice apparaissant dès 3 mois de traitement et une réduction de 42 % du critère composite associant mortalité toutes causes et hospitalisations cardiovasculaires récurrentes à 30 mois. La Haute Autorité de Santé a rendu un avis favorable à son remboursement en France en 2025, sans amélioration du service médical rendu par rapport au tafamidis.
Étude ATTRibute-CM.
Son efficacité a été démontrée dans l’étude de phase 3 ATTRibute-CM (611 patients en population d’analyse, randomisation 2:1 acoramidis/placebo, 30 mois). Le critère principal, un composite hiérarchisé (mortalité toutes causes, hospitalisations cardiovasculaires récurrentes, NT-proBNP, test de marche de 6 minutes), était significativement en faveur de l’acoramidis (Win Ratio 1,8 ; IC95 % 1,4–2,2 ; p<0,001). Le bénéfice sur la mortalité et les hospitalisations cardiovasculaires apparaissait dès le 3ᵉ mois, avec une réduction de 42 % du risque combiné à 30 mois.
Sur les critères secondaires à 30 mois : +40 mètres au test de marche de 6 minutes, +9,9 points au score de qualité de vie KCCQ-OS, et +7,01 mg/dL de TTR sérique par rapport au placebo (tous p<0,0001). La mortalité toutes causes seule n’était pas significativement différente à 30 mois (HR 0,772 ; p=0,15).
Données à plus long terme (extension ouverte, 42 mois).
Chez les patients ayant poursuivi l’acoramidis en continu, la réduction relative du risque atteignait 34 % pour la mortalité toutes causes (HR 0,64 ; p=0,006) et 41 % pour les premières hospitalisations cardiovasculaires (HR 0,53 ; p<0,0001) par rapport au groupe passé du placebo à l’acoramidis.
Tolérance.
Les effets indésirables très fréquents (≥1/10) sont la diarrhée (11,6 %) et la goutte (11,2 %), la majorité des cas étant non graves et résolutifs. L’acoramidis n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique (non étudié dans cette population) et doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance rénale sévère. Aucune donnée d’efficacité n’est disponible chez les patients NYHA IV.
Posologie.
712 mg (2 comprimés de 356 mg) par voie orale, 2 fois par jour, avec ou sans nourriture, soit 1 424 mg/jour. Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux cardiologues ; renouvellement non restreint (Liste I).
Sources : Gillmore JD et al. N Engl J Med. 2024;390:132-142 ; Judge DP et al. Circulation. 2025;151:601-611 ; Judge DP et al. J Am Coll Cardiol. 2025;85(10):1003-1014 ; Résumé des caractéristiques du produit Beyonttra®.
Patisiran compassionnel dans les Amyloses dans les amyloses ATTRwt et ATTRv cardio
L’ANSM définit un cadre de prescription compassionnel (CPC) comme permettant, à titre dérogatoire, d’utiliser des médicaments sans AMM en France, ou hors indication, pour traiter des maladies graves ou rares lorsqu’il n’existe pas de traitement approprié, que le patient ne peut être inclus dans un essai clinique et que la mise en œuvre du traitement ne peut être différée (cliquez ICI ) : “permet à titre dérogatoire d’utiliser des médicaments sans AMM en France ou bien dans une indication particulière en France pour traiter des maladies graves ou rares lorsqu’il n’existe pas de traitement approprié, que le patient ne peut être inclus dans un essai clinique et que la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.”
Le patisiran compassionnel est possible pour les patients ATTRwt ou ATTRv cardiaques dans deux situations :
- Intolérance au tafamidis, avec déclaration à la pharmacovigilance avant présentation en RCP.
- Absence de réponse au tafamidis à 1 an (sans être en phase terminale de la maladie), la réponse étant définie par une évolution combinée clinique, biologique et échocardiographique — ce qui implique de disposer des données correspondantes.
L’ANSM a défini les critères de mise en place du patisiran et une procédure à strictement respecter. Le respect de ces règles est capital — le Réseau Amylose s’y est engagé, et cela préfigure les négociations pour l’accès à de futurs traitements.
Immunothérapie
Pr Erwan DONAL
siRNA
Dr Nicolas PIRIOU
Stabilisateur
Pr Fabrice BAUER
FAQ — Questions fréquentes
Il stabilise la transthyrétine sous sa forme tétramérique soluble en se liant aux sites de fixation de la thyroxine, ce qui empêche la formation de nouveaux dépôts amyloïdes, sans agir sur les dépôts déjà constitués.
Il agit selon le même principe — stabiliser le tétramère de TTR — mais avec un ancrage moléculaire différent (ponts hydrogène avec la sérine 117), ce qui lui confère une stabilisation quasi complète (≥90 %). Les deux molécules n’ont pas été comparées directement entre elles ; leurs efficacités respectives sont connues via des essais versus placebo distincts (ATTR-ACT et ATTRibute-CM).
L’étude ATTR-ACT a montré une réduction de 30 % de la mortalité toutes causes et de 32 % des hospitalisations cardiovasculaires, avec une efficacité apparente à partir de 15 mois de traitement.
L’étude ATTRibute-CM a montré un bénéfice apparent dès 3 mois sur le critère combiné mortalité/hospitalisations cardiovasculaires (réduction de 42 % à 30 mois), et une réduction de 34 % de la mortalité toutes causes à 42 mois de suivi en traitement continu.
Dans l’étude ATTRibute-CM, l’utilisation concomitante du tafamidis était autorisée après 12 mois de traitement par acoramidis. Il n’existe pas de recommandation officielle de switch ou d’association en pratique courante ; toute décision doit être prise en centre expert.
En cas d’intolérance ou d’absence de réponse à 1 an à un stabilisateur de la TTR (tafamidis ou acoramidis), selon une procédure encadrée par l’ANSM.
Deux stabilisateurs du tétramère de la transthyrétine sont aujourd’hui disponibles pour l’amylose cardiaque à TTR (sauvage ATTRwt ou héréditaire ATTRv) : le tafamidis (Vyndaqel) et, depuis 2025, l’acoramidis (Beyonttra®). Tous deux stabilisent la protéine circulante sans agir sur les dépôts déjà constitués, d’où l’importance d’un diagnostic précoce. Le tafamidis a démontré, dans l’étude ATTR-ACT, une réduction de 30 % de la mortalité toutes causes et de 32 % des hospitalisations cardiovasculaires, avec un effet apparent à partir de 15 mois. L’acoramidis, stabilisateur quasi complet (≥90 %), a démontré dans l’étude ATTRibute-CM un bénéfice apparaissant dès 3 mois sur le critère combiné mortalité/hospitalisations cardiovasculaires, avec une réduction de 34 % de la mortalité toutes causes à 42 mois de traitement continu. Les deux molécules n’ont pas été comparées directement l’une à l’autre. Digoxine et bétabloquants restent contre-indiqués, et les hypotenseurs doivent être maniés avec prudence en raison du risque de majoration de la dysautonomie. Le patisiran est accessible en accès compassionnel, selon une procédure ANSM stricte, chez les patients intolérants ou non répondeurs à un stabilisateur de la TTR. La transplantation cardiaque, éventuellement associée à une greffe hépatique dans les formes héréditaires, reste une option chez les patients jeunes sélectionnés.